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Multiples Myelom: Zweite Generation der CAR-T-Zell-Therapie zeigt erste Wirkung

Buffalo/New York – Eine CAR-T-Zell-Therapie mit einem neuen Ziel-Antigen hat in einer 1. klinischen Studie bei etwa jedem 2. Patienten mit einem zuvor refraktären/rezidivierten multiplen Myelom eine Remission erzielt. Darunter waren laut dem Bericht im New England Journal of Medicine (NEJM 2022; DOI: 10.1056/NEJMoa2209900) auch Patienten, die bereits die CAR-T-Zell-Therapie der 1. Generation erhalten hatten.

Die Behandlung des multiplen Myeloms konnte in den letzten Jahrzehnten mehrfach verbessert werden. Proteasom-Inhibitoren, immunmodulatorische Medikamente und Anti-CD38-Antikörper haben die Überlebenszeiten verlängern können, eine Heilung erzielen sie jedoch nicht.

Am Ende kommt es zu einem Rezidiv mit Zellen, die auf keine Behandlung mehr ansprechen. Auch die 1. CAR-T-Zell-Therapie, bei der die im Labor modifizierten T-Zellen das „B-Cell Maturation Antigen“ (BCMA) ins Visier nehmen, bilden hier vermutlich keine Ausnahme.

Jetzt liegen erste Ergebnisse einer CAR-T-Zell-Therapie der 2. Generation vor. Die von Juno Therapeutics aus Seattle (inzwischen von Bristol-Myers Squibb übernommen) entwickelte Therapie zielt auf das Protein GPRC5D.

Die normale Funktion von GPRC5D ist nicht bekannt, es wird aber wie BCMA auf der Oberfläche der Myelomzellen exprimiert, nicht aber auf anderen Zellen. Dies macht GPRC5D zu einem Angriffspunkt der CAR-T-Zell-Therapie, die die T-Zellen mit einem „Sensor“ ausrüsten, mit dem sie im Körper „Jagd“ auf Krebszellen machen.

Die CAR-T-Zell-Therapie hat bei anderen B-Zell-Malignomen (Leukämien und Lymphomen) bereits gute Ergebnisse erzielt. Einige Patienten blieben jahrelang ohne Rückfälle und könnten sogar geheilt worden sein. Beim multiplen Myelom ist dies leider nicht der Fall.

Viele Patienten, die mit Idecabtagen vicleucel (Abecma) oder Ciltacabtagen autoleucel (Carvykti) behandelt wurden, beide sind gegen BCMA gerichtet, haben ein Rezidiv erlitten, so auch 8 der 17 Teilnehmer, die jetzt in einer Phase-1-Studie zu den ersten gehörten, die eine CAR-T-Zell-Therapie der 2. Generation erhielten.

Alle 17 Teilnehmer waren „penta-exponiert“: Sie hatten mindestens 2 Proteasom-Inhibitoren, 2 immunmodulatorische Medikamente und 1 Anti-CD38-Antikörper erhalten. Bei 16 Patienten lag eine dreifach-refraktäre Erkrankung (gegenüber 1 Proteasom-Inhibitor, 1 immunmodulatorischen Medikament und 1 Anti-CD38-Antikörper) vor. Die Behandlung mit der neuen CAR-T-Zell-Therapie bot ihnen eine neue Chance.

Die jetzt von einem Team um Renier Brentjens vom Roswell Park Comprehensive Cancer Center in Buffalo/New York vorgestellten Ergebnisse zeigen, dass die Behandlung Remissionen erzielen kann. Wie in Phase 1-Studien üblich, wurde die Dosis langsam gesteigert, um die Grenzen der Verträglichkeit auszuloten.

Diese waren bei einer Dosis von 450 Mio. CAR-T-Zellen offenbar überschritten: Bei 3 der 5 Patienten kam es zu schweren Komplikationen, darunter waren dauerhafte Störungen der Kleinhirnfunktion bei 2 Patienten mit Blickstörungen, Ataxien und Sprechstörungen. Brentjens vermutet die Ursache in einer Expression von GPRC5D im Nucleus olivaris inferior, wo Signale aus dem Kleinhirn verarbeitet werden.

Hinzu kam noch ein schweres Zytokinfreisetzungssyndrom plus ein Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) bei 1 Patient, die zeigen, dass die Dosis zu hoch war.

Bei niedrigeren Dosierungen von bis zu 150 Mio. CAR-T-Zellen wurde die Behandlung besser vertragen, auch wenn sie keineswegs frei von Nebenwirkungen war. In allen Dosierungen kam es zum Abfall der Leukozyten und Neutrophilen und bei den meisten auch zu einem Zytokinfrei­setzungssyndrom, das jedoch medikamentös (mit Tocilizumab) beherrschbar war.

Der Gegenwert für die Patienten war die Aussicht auf eine Verlängerung ihres Überlebens. Bei 7 der 12 Patienten (58 %), die mit bis zu 150 Mio. CAR-T-Zellen behandelt wurden, kam es zu einer Remission. Darunter waren auch 3 der 6 Patienten, die zuvor eine BCMA-Therapie erhalten hatten. Der Hersteller hat bereits mit einer Anschlussstudie begonnen, in der an einer Reihe von US-Kliniken 77 Patienten behandelt werden sollen. 

Quelle:

Multiples Myelom: Zweite Generation der CAR-T-Zell-Therapie zeigt... (aerzteblatt.de)

 

© 2016 Selbsthilfegruppe für Leukämie- und Lymphompatienten Halle (Saale) / Sachsen-Anhalt

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