Das diffus großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist eine bösartige Erkrankung des lymphatischen Systems – also jener Gefäße, Organe und Zellen, die für die spezifische Abwehr von Krankheitserregern zuständig sind. Die Zellen dieses Systems heißen Lymphozyten und gehören zu den weißen Blutzellen. Wie der Name schon sagt sind beim DLBCL die B-Lymphozyten betroffen. Aus diesen B-Lymphozyten können unterschiedliche Lymphome entstehen, die unter dem Begriff der B-Zell-Lymphome zusammengefasst werden. Da das diffus großzellige B-Zell-Lymphom rasch voranschreitet und schon in frühen Krankheitsstadien Lymphomzellen im Organismus ausstreut, gehört es zu den aggressiven Lymphomen.

Häufigkeit & Ursache

Häufigkeit

Das diffus großzellige B-Zell-Lymphom ist das häufigste Lymphom bei Erwachsenen. In Deutschland wurden nach Angaben des Robert-Koch-Instituts in den Jahren 2009 und 2010 jeweils über 7.000 Neuerkrankungen registriert. Die Erkrankungswahr - scheinlichkeit steigt mit zunehmendem Alter. Das durchschnittliche Erkrankungsalter liegt in der westlichen Welt bei etwas unter 70 Jahren, jedoch können auch jüngere Menschen an einem diffus großzelligen B-Zell-Lymphom erkranken. Männer sind etwas häufiger betroffen als Frauen.

Ursache

Die Entstehung eines diffus großzelligen B-Zell-Lymphoms wird durch genetische Veränderungen bzw. die fehlerhafte Verarbeitung der in den Genen gespeicherten Informationen von B-Lymphozten verursacht. Offenbar sind jene B-Lymphozyten, aus denen sich DLBCL entwickeln können, für solche bösartigen Veränderungen besonders anfällig, da sie sich rasch teilen. Die genetischen Veränderungen selbst scheinen das Ergebnis eines mehrstufigen Prozesses unter Einwirkung verschiedener Faktoren zu sein. Zunehmend gibt es Hinweise, dass

• der Kontakt mit chemischen Schadstoffen
• Immunsuppression, Autoimmunerkrankungen und Immundysfunktionen
• virale (z.B. Hepatitis-C) und bakterielle Infektionen
• sowie genetische Prädispositionen

zu einem erhöhten Risiko für die Entstehung maligner Lymphome führen bzw. an dieser beteiligt sind. In jüngster Zeit konnte gezeigt werden, dass insbesondere eine langjährige Stimulation (= Anregung) des Immunsystems durch veränderte und deshalb als „körperfremd“ erkannte Substanzen, man nennt sie auch Auto-Antigene, ein Lymphom verursachen können (= Hypothese der chronischen Antigenstimulation, siehe Abb. unten). Die Mechanismen, wie es zu einer Veränderung körpereigener Substanzen kommt, sind noch weitgehend unklar.

Symptome

Die meisten durch ein diffus großzelliges B-Zell-Lymphom verursachten Beschwerden sind uncharakteristisch und treten auch bei anderen Erkrankungen auf. Aufgrund der starken Vermehrung von Tumorzellen in den Lymphknoten oder der Milz sind diese meist vergrößert. Da sie aber nicht druckempfindlich und nur bei außerordentlich schnellem Wachstum schmerzempfindlich sind, werden sie oft erst spät entdeckt.

Erst wenn sich ein diffus großzelliges B-Zell-Lymphom im Knochenmark ausbreitet, kann es zu einer Hemmung der normalen Blutbildung kommen. Dies trifft allerdings nur auf rund 10 Prozent der Patienten bei Erstdiagnose zu. Der Abfall roter Blutkörperchen (= Anämie) kann sich in Müdigkeit und Schlappheit äußern. Verminderte Blutplättchen (= Thrombozytopenie) gehen mit einer verstärkten Neigung zu Blutungen einher und das Fehlen der weißen Blutkörperchen (= Leukozytopenie) mit einer erhöhten Infektionsneigung.

Die vor allem bei Hodgkin-Lymphomen häufig vorkommenden B-Symptome (Fieber, Nachtschweiß und Gewichtsverlust von mehr als 10 Prozent in 6 Monaten) sind beim diffus großzelligen B-Zell-Lymphom eher selten.

Diagnostische Verfahren

Am Anfang jeder Diagnosefindung steht die Erhebung der Krankheitsgeschichte (= Anamnese) gefolgt von einer körperlichen Untersuchung, bei der der Arzt durch Ansehen, Abhören, Abtasten und Abklopfen des Patienten nach Befunden sucht, die auf ein diffus großzelliges B-Zell-Lymphom hinweisen. Danach erfolgt eine Untersuchung des Blutes sowie der Nachweis bzw. der Ausschluss von weiterem DLBCL-Befall durch eine Computertomografie (CT) von Hals, Brust- und Bauchraum sowie des Beckens.

International wird empfohlen, eine Positronen-Emissions-Tomografie (= PET) mit der CT zu kombinieren (= PET-CT). Dazu wird dem Patienten radioaktiv markierter Zucker injiziert, der sich in stoffwechselaktiven Geweben anreichert und mit einer Kamera abgebildet werden kann. Obwohl das PET-CT als empfindlichere Methode zum Nachweis eines Lymphombefalls gilt als ein CT oder eine Kernspintomografie (= MRT / Magnetresonanztomografie), wird diese Untersuchung derzeit nur in Ausnahmefällen von den gesetzlichen Krankenkassen erstattet.

Was ist ein normales Blutbild?

Wenn sich die Zellen eines diffus großzelligen B-Zell-Lymphoms auch im Knochenmark angesiedelt und vermehrt haben, stören bzw. verdrängen sie die normale Blutbildung. Dies führt zu Veränderungen im Blutbild, das Auskunft über die Zusammensetzung der Zellen des Blutes gibt. Im sogenannten „großen Blutbild“ (= kleines Blutbild + Diffentialblutbild) wird die Zahl der roten Blutkörperchen (= Erythrozyten), der weißen Blutkörperchen (= Leukozyten) und Blutplättchen (= Thrombozyten) pro Mikroliter (μl) bzw. Kubikmillimeter (mm3) ermittelt. Im Differentialblutbild wird die genaue Verteilung der einzelnen Unterformen der Leukozyten bestimmt. So kann man feststellen, ob und welche Leukozytenformen vermindert sind. Ganz selten findet man auch DLBCL-Zellen im peripheren Blut. Um festzustellen, was „normal“ ist, werden die Blutwerte von gesunden Männern und Frauen ermittelt und daraus ein Mittelwert bestimmt. Als Normalwert gilt jener Bereich, in den die Werte von 95 Prozent der gesunden Bevölkerung fallen. Das bedeutet aber auch, dass fünf Prozent der Normalbevölkerung Blutwerte haben, die unterhalb oder oberhalb der Normalgrenzen liegen und die dennoch gesund sind. Wenn die Zahl der Blutzellen eines Patienten deutlich außerhalb der Normalwerte liegt, muss der Arzt nach der Ursache für diese Abweichung suchen.

Blutwerte gesunder Erwachsene

Da sich ein diffus großzelliges B-Zell-Lymphom aber nur selten und dann erst im späteren Verlauf im Blutbild bemerkbar macht, schließen normale Blutwerte ein DLBCL nicht aus. Wenn aufgrund der Beschwerden eines Patienten oder aufgrund der körperlichen Untersuchung der Verdacht auf ein Lymphom besteht und eine andere Ursache für die Lymphknotenvergrößerung, zum Beispiel eine Infektion mit einem Epstein-Barr-Virus (= EBV), einem Zytomegalovirus (= CMV) oder durch Toxoplasmose, ausgeschlossen werden kann, so sollte jede länger als acht Wochen anhaltende Lymphknotenvergrößerung feingeweblich untersucht werden.

Entnahme von Lymphknotengewebe

Für eine feingewebliche Untersuchung wird dem Patienten ein vergrößerter Lymphknoten in einem chirurgischen Eingriff entnommen. Je nach Lage des vergrößerten Lymphnotens dauert dieser Eingriff nicht lange und kann häufig ambulant nach örtlicher Betäubung durchgeführt werden. Ist die Lymphknotenentnahme nicht möglich bzw. technisch schwierig und aufwändig (z. B. wenn sich der Lymphknoten hinter dem Bauchfell vor der Wirbelsäule befindet), kann im Ausnahmefall auch mittels einer Stanznadel (gegebenenfalls unter sonografischer, MRT- oder CT-Kontrolle) ein Gewebszylinder aus dem Lymphknoten entnommen werden. Eine solche Stanzbiopsie eines Lymphknotens ist allerdings zur Diagnosestellung und insbesondere zur Bestimmung der Unterformen eines Lymphoms nur selten ausreichend. Das Ansaugen einzelner Zellen mittels einer Feinnadelpunktion ist zur Diagnosestellung eines Lymphoms nicht geeignet. Zur Aufbewahrung des Gewebes wird dieses entweder in Paraffin eingebettet oder eingefroren. Da einige Untersuchungen nur an Frischgewebe durchgeführt werden können, empfiehlt es sich, einen Teil des Gewebes einzufrieren.

Untersuchung des Lymphknotens

Aus dem entnommenen Lymphknoten werden sehr dünne Scheiben (= Gewebeschnitte) angefertigt, auf einen gläsernen Objektträger aufgebracht und unter dem Mikroskop begutachtet. Bei Verdacht auf ein Lymphom sollte diese Begutachtung immer durch einen ausgewiesenen Hämatopathologen erfolgen, d.h. durch einen Pathologen, der auf die Diagnose von bösartigen Erkrankungen des Blut- und Immunsystems spezialisiert ist. Nach einer Behandlung mit bestimmten Färbemitteln, die die Einzelheiten der Zellen besser erkennen lassen, findet man beim häufigsten Subtyp des diffus großzelligen B-Zell-Lymphoms, dem zentroblastischen DLBCL, mittelgroße und große, rund-ovaläre und etwas unregelmäßige Zellkerne.

Da die Beurteilung eines Lymphoms allein anhand der mikroskopischen Betrachtung eines Lymphoms schwierig ist, werden an zusätzlichen Schnitten des entnommenen Lymphknotens immunologische Untersuchungen durchgeführt. Bei den meisten immunologischen Untersuchungen, sie werden auch als Immun histologie oder Immunhistochemie bezeichnet, werden monoklonale Antikörper eingesetzt. Das sind im Labor hergestellte Substanzen, die mit für das jeweilige Lymphom charakteristischen Strukturen auf der Zelloberfläche reagieren. Diese Reaktion wird durch Farbumschläge sichtbar gemacht und bestimmt das Lymphom näher. Charakteristisch für ein diffus großzelliges B-Zell-Lymphom sind die Oberflächenmarker CD20, an das zum Beispiel auch der zur Therapie eingesetzte monoklonale Antikörper Rituximab bindet, sowie CD19, CD22 und CD79a. Wichtig ist auch die Information, wie teilungsaktiv die Lymphomzellen sind, was meistens mit dem Ki67-Antikörper untersucht wird.

Insbesondere in Studien kann es wichtig sein zu wissen, ob ein DLBCL von einer aktivierten B-Zelle (= ABC-Typ) oder von einer Keimzentrums B-Zelle (= GC-Typ) abstammt. Diese Zuordnung kann mit einer neuartigen Methode, dem „Nano-String“-Verfahren, an in Paraffin eingebetteten Biopsien erfolgen. Manchmal wird diese Zuordnung aber auch durch die Analyse von Genexpressionsprofilen vorgenommen. Diese geben Auskunft darüber, welche Gene eines Lymphoms aktiviert sind.

Obwohl Veränderungen an den Genen MYC, BCL2 und BCL6 Auswirkungen auf die Prognose eines Patienten haben, werden diese Untersuchungen im klinischen Alltag noch kaum durchgeführt. Sind von den Veränderungen zwei Gene betroffen, sprechen Ärzte auch von double hit-Lymphomen bzw. von triple hit-Lymphomen, wenn drei Gene betroffen sind (engl. double = doppelt; triple = dreifach; hit = Treffer, Schlag). Solche Veränderungen können mit der FISH-Methode (FISH = Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung) nachgewiesen werden.

Einteilung der Stadien & Risikogruppen

Bestimmung des Krankheitsstadiums

Die Entscheidung, wie das diffus großzellige B-Zell-Lymphom behandelt wird, hängt auch von seiner Ausbreitung im Körper ab. Daher muss im Anschluss an die Diagnosesicherung geprüft werden, welche Körperteile vom diffus großzelligen B-Zell-Lymphom betroffen sind. Diese Diagnostik wird als „Staging“ bezeichnet und umfasst neben bildgebenden Verfahren auch die Untersuchung des Knochenmarks durch zytologische, immunzytologische und histologische Verfahren.

Als Standard-Bildgebungsverfahren gilt eine Computertomografie (CT) von Hals, Brust- und Bauchraum einschließlich des Beckens. Wie bereits oben erwähnt wird international jedoch empfohlen, das CT mit einer Positronen-Emissions-Tomografie zu kombinieren (= PET-CT). Beim initialen Staging (= erste Stadienuntersuchung) sollte die PET mit einem „high-dose“ CT (engl.: high dose = hohe Dosis), d.h. einem CT mit Kontrastmittel, kombiniert werden. Da das PET-CT allerdings von vielen Krankenkassen in Deutschland noch nicht erstattet wird, empfiehlt es sich, die Kostenübernahme im Vorfeld abklären zu lassen oder Versorgungsprogramme zu wählen (z.B. Studien, integrierte Versorgung), die ein PET-CT vorsehen.

Die Zuordnung zu einem Krankheitsstadium erfolgt beim diffus großzelligen B-Zell-Lymphom entsprechend der Ann-Arbor-Klassifikation. Sie sieht die Stadien I bis IV vor. Ob nur die Lymphknoten befallen sind oder auch Gewebe und Organe außerhalb der Lymphknoten, wird durch das Hinzufügen eines Kürzels gekennzeichnet. Das Kürzel N für „nodal“ (lat. nodus = Knoten) wird benutzt, wenn nur die Lymphknoten betroffen sind. Gibt es außerdem eine Beteiligung von Organen und Gewebe außerhalb der lymphatischen Organe, wird das mit einem E für „extralymphatisch“ (lat. extra = außerhalb) kenntlich gemacht. Zusätzlich zum Stadium wird mit einer Zusatzbezeichnung angegeben, ob der Patient an B-Symptomen (Fieber über 38 Grad Celsius und/oder Nachtschweiß und/oder Gewichtsverlust) leidet. Der Zusatz A bedeutet, dass keine B-Symptome vorliegen, der Zusatz B sagt aus, dass der Patient B-Symptome hat.

Ann-Arbor-Klassifikation (Ausbreitung des Lymphoms)
Stadium I	Beteiligung einer einzelnen Lymphknotenregion (Stadium I/N) oder eines eingegrenzten Bereichs außerhalb des lymphatischen Systems (Stadium I/E).
Stadium II	Beteiligung von zwei oder mehr Lymphknotenregionen auf der gleichen Seite des Zwerchfells (Stadium II/N) mit oder ohne eines eingegrenzten Bereichs außerhalb des lymphatischen Systems (Stadium II/E) ggf. mit Beteilung der Lymphknoten (Stadium II/N/E) auf einer Seite, also ober- oder unterhalb des Zwerchfells.
Stadium III	Beteiligung von zwei oder mehr Lymphknotenregionen auf beiden Seiten des Zerchfells (Stadium III/N) oder von Organen außerhalb des lymphatischen Systems (Stadium III/E) ggf. unter Mitbeteiligung von Lymphknoten (Stadium III/N/E) auf beiden Seiten des Zwerchfells.
Stadium IV	Örtlich nicht begrenzte Beteiligung eines oder mehrerer nichtlymphatischer Organe (z.B. Lunge, Leber, Knochenmark) (Stadium IV/E) ggf. unter Beteiligung von lymphatischem Gewebe (Stadium IV/N/E). Eine Beteiligung des Knochenmarkes oder der Leber gilt automatisch als Stadium IV.

Tabelle: Ann-Arbor-Klassifikation

Prognostische Risikogruppen

Seit einigen Jahren weiß man, dass neben dem Ann-Arbor-Stadium auch andere klinische Faktoren beeinflussen, wie Patienten auf die Therapie ansprechen (= Prognose). Anhand des Internationalen Prognostischen Index (= IPI) wird ermittelt, wie hoch die Heilungswahrscheinlichkeit eines Patienten ist bzw. wie gut dieser voraussichtlich auf eine Standard-Therapie ansprechen wird. Als Risikofaktoren gelten:

• das Alter des Patienten (60 Jahre und älter)
• ein erhöhter Wert des Enzyms Lactatdehydrogenase (LDH) im Blut vor Therapiebeginn
• zwei oder mehr extralymphatische Befälle (= Lymphomzellen außerhalb der lymphatischen Organe)
• sowie ein Allgemeinzustand des Patienten von 2 oder höher ermittelt nach den ECOG-Kriterien (Erläuterung hierzu im Glossar)

Abhängig von der Anzahl der Risikofaktoren wird das prognostische Risiko eines Patienten als „niedrig“ (0-1 Risikofaktor), „niedrig-intermediär“ (2 Risikofaktoren), „hoch-intermediär“ (3 Risikofaktoren) oder „hoch“ (4-5 Risikofaktoren) eingestuft.

Die Zuordnung zu einer prognostischen Risikogruppe entsprechend dem IPI ist klinisch relevant, da viele Studiengruppen Therapiestrategien empfehlen, die die Intensität einer Therapie der IPI-Risikogruppe anpasst (siehe Tabelle unten).

Prognostische Risikogruppen entsprechend dem International Prognostic Index (IPI)

Außer dem IPI gibt es noch andere Prognosemarker, die aber außerhalb von Studien bei der Entscheidung für oder gegen eine Therapiestrategie keine Berücksichtigung finden. Lediglich für das Vorliegen großer Tumormassen (= engl.: Bulky Disease oder Bulk), meist definiert als Lymphommassen mit einem Durchmesser von mehr als 7,5 cm vor Therapiebeginn, gilt die Empfehlung, dass diese nach der Immunchemotherapie (= Chemotherapie plus Antikörper) einer zusätzlichen Strahlentherapie zugeführt werden.

Weitere Risikofaktoren, die mit einer schlechteren Prognose verbunden sind, aber die Therapiestrategie außerhalb von Studien (bisher) nicht beeinflussen, sind:

• ein diffus großzelliges B-Zell-Lymphom vom ABC-Subtyp
• MYC-Translokationen
• double hit- und triple hit-Lymphome
• die gleichzeitige Expression von MYC- und BCL2-Eiweiß durch die Tumorzelle
• männliches Geschlecht
• und ein ausgeprägter Vitamin-D-Mangel

Behandlung

Da das diffus großzellige B-Zell-Lymphom ein aggressives und rasch wachsendes Lymphom ist, sollte mit der Therapie begonnen werden, sobald die Ergebnisse der Staging-Untersuchungen vorliegen und man auf deren Basis die Therapiestrategie festlegen kann. Ein Hinausschieben der Therapie ist nur in besonderen Situationen gerechtfertigt, beispielsweise bei einer schweren bakteriellen Infektion.

Wer ist auf die Behandlung von diffus großzelligen B-Zell-Lymphomen spezialisiert?

Die Behandlung eines diffus großzelligen B-Zell-Lymphoms sollte nur durch erfahrene Fachärzte für Hämatologie und Onkologie erfolgen. Diese sind sowohl in den entsprechenden Fachabteilungen von Krankenhäusern und Kliniken tätig als auch in niedergelassenen Facharztpraxen.

Die Therapie wurde in den vergangenen Jahren vor allem mit Hilfe von klinischen Therapiestudien stetig verbessert, so dass heute Heilungsraten von 80 Prozent erreicht werden, wenn die effektiven Therapien konsequent, d.h. in der geplanten Dosis und ohne zeitliche Verzögerungen gegeben werden können. Dennoch ist es wichtig, dass sich auch weiterhin möglichst viele Patienten im Rahmen von Studien behandeln lassen. Denn nur wenn unterschiedliche Therapieansätze an möglichst vielen Patienten miteinander verglichen und dokumentiert werden, können weitere Verbesserungen der Heilungsraten erreicht oder besser verträgliche Therapien entwickelt werden. Wegen der strengen Qualitätskontrolle im Rahmen von Studien profitieren auch Patienten von einer Studienteilnahme, die nicht nach dem Zufallsprinzip einem Therapiearm mit einem neuen, vielversprechenden Medikament zugeteilt werden (= Randomisierung), sondern auch Patienten, die eine sogenannte Standardtherapie erhalten. Patienten sollten ihre Ärzte deshalb immer danach fragen, ob die Behandlung im Rahmen einer Studie möglich ist. Auskünfte zu laufenden Therapiestudien beim DLBCL erteilt das Kompetenznetz Maligne Lymphome e.V. Alle Studien zum DLBCL sind außerdem im KML-Lymphomstudienregister verzeichnet. Dort sieht man auch, welche Behandlungszentren an diesen DLBCL-Studien teilnehmen.

Therapie nach Erstdiagnose

Die therapeutische Standard-Strategie für das diffus großzellige B-Zell-Lymphom besteht aus einer Immunchemotherapie mit der Bezeichnung R-CHOP. Immunchemotherapien kombinieren im Labor aus einer Zelllinie hergestellte Antikörper (= monoklonale Antikörper) mit einem oder mehreren chemotherapeutischen Medikamenten (= Zytostatika). Bei der R-CHOP Therapie steht das R für die Immuntherapie mit dem anti-CD20 Antikörper Rituximab. Die Chemotherapie wird mit den Buchstaben CHOP abgekürzt, wobei jeder dieser Buchstaben für ein Medikament steht (C = Cyclophosphamid; H = Doxorubicin; O = Vincristin; P = Prednison).

R-CHOP kann im Abstand von zwei (R-CHOP-14) oder drei Wochen (R-CHOP-21) gegeben werden, wobei R-CHOP-14 bei bestimmten Patientengruppen anscheinend bessere Ergebnisse erzielt als R-CHOP-21. Die Anzahl der R-CHOP-Durchgänge (= Zyklen) richtet sich nach dem IPI und bewegt sich meist zwischen sechs und acht Zyklen.

Standard für junge Hochrisikopatienten in Deutschland sind acht Zyklen R-CHOEP-14, bei dem zum R-CHOP-Schema über drei Tage zusätzlich das Medikament Etoposid (= E) gegeben wird. Die Hochdosis-Chemotherapie gefolgt von einer Transplantation autologer Blutstammzellen (= dem Patienten werden eigene, zuvor entnommene Blutstammzellen zurückübertragen) wird in der Ersttherapie junger Hochrisiko-Patienten nicht mehr empfohlen.

Mittlerweile gibt es neben R-CHOP einige neue Medikamente, die in frühen Phasen der klinischen Prüfung ermutigende Ergebnisse erzielt haben. Hierzu gehören zum Beispiel die sogenannten kleinen Moleküle (engl. small molecules) Ibrutinib und Idelalisib, die als Tabletten verabreicht werden und ganz gezielt Strukturen, die für das Überleben der Lymphomzellen wichtig sind, angreifen (= zielgerichtete Therapie, engl. targeted therapy). Keines dieser Medikamente ist jedoch bisher für die Erstbehandlung eines diffus großzelligen B-Zell-Lymphoms zugelassen.

Die Deutsche Studiengruppe Hochmaligne Non-Hodgkin-Lymphome (DSHNHL) empfiehlt die Einteilung von Patienten mit einem diffus großzelligen B-Zell-Lymphom in die in Tabelle 3 (S. 22) gezeigten prognostischen Untergruppen. Für jede dieser Subgruppen hat die DSHNHL eine an das Risiko angepasste Studie entwickelt, in deren Rahmen Patienten behandelt werden können. Ausführliche Informationen zu allen Lymphomstudien sowie zur DSHNHL bietet das KML-Studienregister.

Da die Prognose junger DLBCL-Patienten ohne Risikofaktor entsprechend IPI und ohne Bulk mittlerweile so gut ist, dass wahrscheinlich ein Teil der Patienten mit dem für diese Gruppe geltenden Standard von 6x R-CHOP-21 überbehandelt wird, wird für diese Patienten geprüft, ob bei unveränderter Immuntherapie die Zahl der CHOP-Zyklen reduziert werden kann. Junge Hochrisiko-Patienten sollten nach Möglichkeit nur im Rahmen von prospektiven Studien behandeln werden.

Stellenwert der Strahlentherapie

Bei Vorliegen großer Tumormassen (= engl. bulky disease oder bulk), meist definiert als Lymphommassen mit einem Durchmesser mehr als 7,5 cm vor Therapiebeginn, empfiehlt die DSHNHL aufgrund von Studien, diese nach der Immunchemotherapie (= Chemotherapie plus Antikörper) einer zusätzlichen Strahlentherapie zuzuführen. Ob auf die Bulk-Bestrahlung verzichtet werden kann, wenn der Bulk nach sechs Zyklen R-CHOP im PET nicht mehr zu sehen ist, wird derzeit in einer Studie geprüft. Bis die Ergebnisse vorliegen, sollte grundsätzlich jeder ursprüngliche Bulk bestrahlt werden. Außerdem sollten alle Knochenbefälle bestrahlt werden, da Rituximab die Therapieergebnisse von Patienten mit Knochenbefall nicht verbessern konnte.

Behandlung nach einem Rückfall (= Rezidivtherapie)

Behandlung nach einem Rückfall

Die Therapie eines Rückfalls (= Rezidiv) hängt vom Alter und dem körperlichen Allgemeinzustand des Patienten ab und davon, wie lange die krankheitsfreie Zeit angehalten hat (= Dauer der Remission). Am schwierigsten sind diffus großzelligen B-Zell-Lymphome zu behandeln, die trotz einer konsequenten Erstlinientherapie größer werden (= primär progrediente DLBCL) oder nur sechs bis zwölf Monate nach Abschluss der Erstlinientherapie in Remission bleiben. Die höchste Chance, danach noch eine Heilung zu erzielen, bieten die Hochdosis(chemo)therapie mit autologer bzw. allogener Stammzelltransplantation.

Autologe oder allogene Stammzelltransplantation

Als Stammzellen werden jene Ursprungszellen im menschlichen Körper bezeichnet, die die Fähigkeit haben, sich in unterschiedliche Zellarten weiterzuentwickeln. Menschen haben rund zwanzig verschiedene Stammzellarten, darunter die Blutstammzellen. Diese befinden sich vor allem im Knochenmark, aber auch im Blutkreislauf. Blutstammzellen können sich selbst vermehren und durch Reifung in verschiedene Blutzellarten entwickeln – also auch in Lymphozyten (siehe dazu auch die Abbildung unten)

Unterschieden wird zwischen einer autologen (Blut-)Stammzelltransplantation, bei der dem Patienten im Anschluss an eine Hochdosistherapie zuvor entnommene eigene Blutstammzellen zurückübertragen werden, und einer allogenen (Blut-) Stammzelltransplantation, bei der ein Patient nach einer Hochdosistherapie die Blutstammzellen eines geeigneten gesunden Fremd- oder Familienspenders erhält. Diese Verfahren bieten bei Rezidivpatienten die höchsten Chancen, doch noch eine Heilung zu erzielen.

Das Alter und der körperliche Allgemeinzustand des Patienten sind wichtig für die Beurteilung, ob eine Stammzelltransplantation durchgeführt werden kann. Bei der Übertragung von autologen Blutstammzellen gilt 75 Jahre meist als obere Altersgrenze, bei der allogenen Transplantation sind es in der Regel 65 Jahre. Die Entscheidung für oder gegen eine Stammzelltransplantation muss jedoch für jeden Patienten ganz individuell getroffen werden und wird nicht nur vom Alter vorgegeben.

Ablauf der autologen Stammzelltransplantation beim diffus großzelligen B-Zell-Lymphom

Induktion (= Einleitung): Bei Patienten mit dem Rezidiv eines diffus großzelligen B-Zell-Lymphoms, für die eine autologe Transplantation sinnvoll erscheint, erfolgt zunächst die Behandlung mit zwei bis drei Zyklen einer intensiven Chemotherapie, z.B. mit DHAP (= Dexamethason, hochdosiertes Ara-C und Cisplatin) oder mit ICE (= Ifosfamid, Carboplatin, Etoposid). Durch diese Chemotherapie soll bereits ein Großteil der Tumorzellen zerstört werden. Da durch diese Behandlung aber auch viele gesunde weiße Blutzellen vernichtet werden, beginnt das blutbildende System des Patienten damit, vermehrt Stammzellen zu produzieren, aus denen neue weiße Blutzellen heranreifen können. Der überwiegende Teil dieser Stammzellen befindet sich im Knochenmark, einige Stammzellen zirkulieren jedoch auch im Blutkreislauf. Durch die Gabe von Wachstumsfaktoren (G-CSF) kann die Anzahl der Stammzellen im Blut erhöht werden.

Stammzellapherese (= Sammlung von Blutstammzellen): Befinden sich im Blut genügend Stammzellen, wird der Patient an eine Apherese-Maschine angeschlossen. Sie filtert die Stammzellen aus dem Blut heraus und gibt alle nicht benötigten Blutzellen wieder in den Blutkreislauf zurück. Dieser drei- bis fünfstündige Vorgang kann ambulant durchgeführt werden. Er wird so oft wiederholt, bis genügend Stammzellen vorhanden sind. Die gewonnenen Stammzellen werden bis zur Übertragung in flüssigem Stickstoff bei minus 196 Grad Celsius eingefroren.

Konditionierung (= Hochdosis-Therapie): Nachdem genügend Stammzellen gewonnen wurden, erhält der Patient eine weitere, sogenannte „myeloablative“ (gr. myelo- = Mark; ablativ = abtragend) Chemotherapie. Dazu wird häufig das BEAM-Schema, bestehend aus BCNU, Etoposid, Ara-C und Melphalan angewendet. Die myeloablative Chemotherapie hat das Ziel, die restlichen Tumorzellen zu zerstören und ist so stark dosiert, dass auch das Knochenmark des Patienten zerstört wird. In manchen Fällen wird die Hochdosistherapie auch mit einer Ganzkörperbestrahlung kombiniert.

Transplantation (= Übertragung der Blutstammzellen): Rund zwei Tage nach der Konditionierung werden dem Patienten die zuvor aufgetauten Blutstammzellen mittels einer Transfusion in die Vene zurückübertragen. Sie wandern eigenständig in das Knochenmark des Patienten. Dort beginnen sie nach ca. 10 Tagen sich wieder zu teilen und weiße und rote Blutkörperchen sowie Blutplättchen zu produzieren. Zwei bis drei Wochen nach einer solchen autologen Transplantation kann der Patient nach Hause entlassen werden.

Allogene Stammzelltransplantation beim diffus großzelligen B-Zell-Lymphom

Da die Ergebnisse der autologen Transplantation von rezidivierten Patienten mit diffus großzelligem B-Zell-Lymphom eher unbefriedigend sind, geht man mehr und mehr dazu über, diese Patienten einer allogenen Stammzelltransplantation zu unterziehen. Dabei werden Blutstammzellen von einem verwandten oder nichtverwandten Spender übertragen. Voraussetzung ist allerdings, dass man einen geeigneten Spender findet, der in den wesentlichen Gewebemerkmalen mit denen des Patienten übereinstimmt. Zu diesem Zweck werden deutschlandweit, notfalls auch weltweit Knochenmarkspenderregister durchsucht.

Der Ablauf einer allogenen Transplantation erfolgt ähnlich dem einer autologen: Hierbei werden dem Spender die Stammzellen nach Stimulation mit dem Wachstumshormon G-CSF durch eine Apherese entnommen. Nur selten gewinnt man die Stammzellen aus dem Knochenmark des Beckenkamms (z.B. wenn der Spender die Stimulation mit G-CSF ablehnt). Die allogenen Stammzellen werden im Allgemeinen nicht eingefroren, sondern dem Patienten ungefähr zwei Tage nach Abschluss der Konditionierungstherapie übertragen. Dies erfordert eine gute Koordination zwischen dem Transplantationszentrum und dem Zentrum, das die Stammzellen entnimmt. Dies gilt insbesondere bei Fremdtransplantationen mit einem nicht-verwandten Spender, da Entnahme- und Transplantationszentrum mitunter tausende Kilometer voneinander entfernt sein können.

Der Empfänger wird zusätzlich zu einer myeloablativen Chemotherapie mit einer immunsuppressiven Therapie behandelt. Diese unterdrückt das eigene Immunsystem und verhindert, dass eventuell noch vorhandene Immunzellen des Patienten die Stammzellen des Spenders nach der Transplantation angreifen (HvGR = Host-versus-Graft-Reaktion). Andererseits muss nach Transplantation verhindert werden, dass das neu übertragene Immunsystem gegen die Zellen des Empfän-gers reagiert. Dies geschieht durch eine weitere immunsuppressive Therapie, die meistens 100 Tage nach der Transplantation beendet werden kann. Diese mögliche Komplikation wird auch als „Graft-versus-Host-Reaktion“ (= GvHR) oder „Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion“ bezeichnet.

Sind alle Voraussetzungen für eine allogene Stammzelltransplantation gegeben, kann etwa die Hälfte der Patienten mit einer allogenen Transplantation eine langanhaltende zweite Remission erreichen. Die bessere Wirksamkeit der allogenen Transplantation beruht vor allem auf dem immuntherapeutischen Effekt, den das neue, übertragene Immunsystem für den Patienten hat. Denn im Gegensatz zur Situation nach einer autologen Transplantation erkennt das übertragene Immunsystem die Lymphomzellen des Patienten als fremd und greift sie an. Diese Wirkung wird auch als „Graft-versus-Lymphom-Reaktion“ (= GvLR) bezeichnet und ist von der oben genannten Abstoßungsreaktion (= Graft-versus-Host-Reaktion, GvHR) nicht gänzlich zu trennen: Bemerkenswert ist, dass Patienten, die eine Graft-versus-Host-Reaktion erfahren, ein niedrigeres Risiko für einen weiteren Rückfall haben, als jene Patienten, die diese nicht bekommen. Insofern ist eine geringgradige, d.h. gut zu behandelnde, Graft-versus-Host-Reaktion durchaus erwünscht.

Salvage-Therapien

Patienten, für die eine Stammzelltransplantation nicht in Betracht kommt, erhalten bei einem Rezidiv eine sogenannte Salvage-Therapie (engl. salvage = Rettung). Das am häufigsten eingesetzte Schema ist GemOx, eine Kombination aus Gemcitabin und Oxaliplatin, auf das – je nach Dauer einer vorausgegangenen Remission – ca. 30 bis 50 Prozent der Patienten ansprechen. Bei Versagen dieser Therapien können Rezidivpatienten entweder im Rahmen einer prospektiven Studie mit neuen Medikamenten behandeln werden oder sie erhalten eine palliative Therapie, mit dem Ziel, das Fortschreiten der Erkrankung zu verlangsamen und die Symptome zu reduzieren.

Alternative bzw. komplementäre Methoden

Krebspatienten haben häufig den Wunsch, neben der Behandlung selbst etwas für ihre Gesundheit tun zu können. Manchmal suchen sie oder ihre Angehörigen nach „sanften" oder „natürlichen" Wirkstoffen und Methoden, die – ohne Nebenwirkungen zu verursachen – die Krankheit bekämpfen können. Auch gibt es in den Medien immer wieder Hinweise auf sogenannte „Wundermittel" – seien es Vitamine oder andere pflanzliche Präparate – die besser als jede Schulmedizin den Krebs besiegen könnten. Sie wecken leider nicht erfüllbare Hoffnungen bei Patienten und ihren Angehörigen und müssen oft teuer bezahlt werden. Keine der sogenannten alternativen Behandlungsmethoden konnte bisher in kontrollierten Studien eine Wirksamkeit beim diffus großzelligen B-Zell-Lymphom nachweisen.

Als komplementäre Therapien gelten Substanzen oder Methoden, die ergänzend zu den oben beschriebenen Standardtherapien eingenommen oder angewendet werden. Auch bei den komplementären Therapien ist Vorsicht geboten, da nicht ausgeschlossen werden kann, dass es zwischen diesen und der Standardtherapie zu Wechselwirkungen kommt. Einige können dem Patienten direkt schaden, weil sie zum Beispiel die Nebenwirkungen der Standardtherapie erhöhen oder ihre Wirkung abschwächen könnten. Patienten sollten ihren Arzt daher grundsätzlich über alle Medikamente und Substanzen informieren, die sie zusätzlich zu den von Ihrem Arzt verschriebenen einnehmen wollen.

Eine wichtige ergänzende Therapie stellt hier die Gabe von Vitamin D dar. Untersuchungen haben gezeigt, dass zu geringe Vitamin-D-Spiegel die Wirksamkeit des monoklonalen Antikörpers Rituximab abschwächen. Deshalb sollte bei Patienten mit einem niedrigen Vitamin-D-Spiegel eine Vitamin-D-Substitution erfolgen, so dass der Vitamin-D-Serumspiegel im mittleren Normalbereich liegt.

Grundsätzlich sollten sich Patienten vor und während der Immunchemotherapie körperlich fit halten und gesund ernähren. In großen Studien wurde gezeigt, dass Lymphom-Patienten, die sich einem konsequenten Sportprogramm mit Kraft- und Ausdauersport unterziehen, eine höhere Heilungsrate haben.

Nachsorge

Wie es nach der Therapie weitergeht

Wenn nach Abschluss der Therapie die klinische Untersuchung, die Laborwerte und die Ergebnisse der bildgebenden Verfahren (bevorzugt durch ein PET-CT) keine Hinweise auf aktives Lymphomgewebe liefern, geht man von einer kompletten Remission (= CR) aus und ein Nachsorgeprogramm beginnt. Besonders am Anfang wird genau untersucht, ob das Lymphom auch wirklich verschwunden ist oder wieder auftritt (= Rezidiv).

Die Nachsorgeuntersuchungen sollten im ersten Jahr nach Abschluss der Therapie alle drei Monate durchgeführt werden und folgende Punkte beinhalten:

• Befragung des Patienten nach dessen Gesundheit und Wohlbefinden (= Zwischenanamnese)
• körperliche Untersuchung
• Kontrolle der Laborwerte
• bildgebendes Verfahren (CT Hals, Kopf, Bauch- und Brustraum sowie Becken)

Ein PET ist in der Nachsorge nicht zu empfehlen, weil es häufig Ergebnisse liefert, die sich dann in aufwändigen Zusatzuntersuchungen oft als falsch erweisen.

Im zweiten Jahr können die Abstände der Nachsorgeuntersuchungen auf vier Monate, danach auf sechs Monate bis zur Vollendung des fünften Jahres nach Therapieende ausgedehnt werden. Da praktisch alle Rezidive innerhalb der ersten zwei Jahre nach Abschluss der Primärtherapie auftreten, ist umstritten, ob bildgebende Verfahren nach dieser Zeit als Teil der Nachsorgeuntersuchungen gerechtfertigt sind.

Neben dem Ausschluss eines Rezidivs muss bei der Nachsorge auch auf Spätfolgen der Therapie, wie beispielsweise Störungen der Blutbildung, eine Einschränkung der Herzfunktion und das Auftreten von neuen anderen Tumoren, sogenannten Sekundärneoplasien, geachtet werden.

Insbesondere bei jüngeren Frauen, bei denen die Funktion der Eierstöcke durch die Chemotherapie vorzeitig erschöpft sein kann, sollte in Abstimmung mit einem Gynäkologen erwogen werden, den damit einhergehenden Hormonmangel auszugleichen.

Nebenwirkungen und Spätfolgen

Wie verkraftet mein Körper diese Therapien?

Die rund sechs Monate, die die Therapie eines DLBCL durchschnittlich dauert, stellen für die meisten Patienten eine starke seelische und körperliche Belastung dar. Dennoch schaffen es viele Patienten auch während dieser Zeit, ein relativ normales Leben zu führen und sogar arbeiten zu gehen. Spätestens sechs Monate nach dem Ende der Therapie sollten Patienten ihre frühere Leistungsfähigkeit wiedererlangt haben. Bei einigen Patienten tritt vor allem im ersten Jahr nach Therapieende eine starke Müdigkeit (= Fatigue) auf. Die nachgewiesen erfolgreichste Therapie gegen Fatigue ist ein konsequentes Sportprogramm mit Kraft- und Ausdauertraining. Hilfreich für die Genesung sind auch aktive soziale Kontakte sowie ein stabiles Umfeld.

Welche Nebenwirkungen haben Chemotherapien?

Bei der Chemotherapie muss man akute und langfristige Nebenwirkungen unterscheiden. Kurzfristige Nebenwirkungen sind vor allem die Störung der Blutbildung, die Schädigung der peripheren Nerven und Haarverlust; Übelkeit und Erbrechen spielen heute bei den zur Behandlung des DLBCL eingesetzten Medikamenten dank wirksamer Gegenmittel gegen diese Nebenwirkung (= Antiemetika) keine Rolle mehr. Langfristige Nebenwirkungen betreffen die Funktion von Herz und Keimdrüsen und ein erhöhtes Risiko, an weiteren bösartigen Tumoren zu erkranken.

Die Standard-Immunchemotherapie mit CHOP und Rituximab wird im Allgemeinen bis ins hohe Alter gut vertragen. Durch die Wirkstoffe der CHOP-Chemotherapie kommt es akut zur Unterdrückung des Knochenmarks mit verminderter Bildung von weißen und roten Blutkörperchen sowie Blutplättchen (= Myelosuppression). Die Myelosuppression beginnt meistens 6-8 Tage nach Beginn der Chemotherapie, erreicht ihre stärkste Ausprägung am Tag 10, danach kommt es zur raschen Erholung. Deshalb sollte das Blutbild nach jedem Chemotherapie-Zyklus ein bis zwei Mal pro Woche kontrolliert werden. Ein erneuter Zyklus darf erst begonnen werden, wenn sich das Knochenmark weitgehend von der letzten Therapie erholt hat. Ob die Dosis einzelner Wirkstoffe reduziert werden muss, hängt davon ab, wie stark das Knochenmark geschädigt war und wie lange diese Schädigung angehalten hat.

Während der Immunchemotherapie ist das Risiko einer Infektion abhängig von der Zahl der weißen Blutkörperchen deutlich erhöht. Daher sollten ältere Patienten (über 60 Jahre) nach R-CHOP und jüngere Patienten nach R-CHOP-14 oder R-CHOEP-14 Wachstumsfaktoren (G-CSF = Granulozyten-Kolonien-stimulierender Faktor) erhalten. G-CSF wird als Spritze (= Injektion) verabreicht und bewirkt, dass die weißen Blutkörperchen nicht so stark abfallen und schneller wieder ansteigen. Zusätzlich wird eine Vorbeugung vor Infekten empfohlen. Sie sollte bis zu vier Wochen nach Abschluss der Immunchemotherapie gegeben werden und aus den Wirkstoffen Aciclovir gegen Herpes- und CMV-Infektionen sowie Cotrimoxazol gegen Lungeninfektionen bestehen. Fallen die weißen Blutkörperchen unter 1.000 oder die Granulozyten unter 500 pro Kubikmillimeter (mm3), so sollte zusätzlich ein Antibiotikum (z.B. Ciprofloxazin) bis zur Erholung der weißen Blutkörperchen (meistens am Tag 12 nach CHOP) gegeben werden. Die verminderte Produktion roter Blutkörperchen unter Chemotherapie führt nur selten zu einer Blutarmut (= Anämie), die eine Transfusion roter Blutkörperchen nötig macht. Verminderungen der Blutplättchen (= Thrombozyten) in einem Ausmaß, dass Thrombozyten übertragen werden müssen, sind extrem selten.

Eine Schädigung der peripheren Nerven, die sich durch Kribbeln oder Taubheitsgefühle in Händen und Füßen (= Polyneuropathie) bemerkbar macht, wird durch den Wirkstoff Vincristin hervorgerufen und betrifft vor allem ältere Patienten. Da diese Schädigungen mit jedem weiteren CHOP-Zyklus rasant zunehmen können, muss der Arzt schon beim Auftreten erster Beschwerden informiert werden. Dieser wird dann beim nächsten Chemotherapiezyklus die Vincristin-Dosis reduzieren oder Vincristin ganz absetzen.

Neben den Blutbildveränderungen und der damit erhöhten Infektionsgefahr stellt der durch die Chemotherapie bedingte Haarausfall (= Alopezie) für viele Patienten die zweitgrößte Belastung dar. Allerdings fangen die Haare bereits wenige Wochen nach dem Ende der Chemotherapie wieder an zu wachsen.

Langfristige Nebenwirkungen können die Funktion der Keimdrüsen (= Hoden, Eierstöcke), des Herzens und des Knochenmarks betreffen. Bei Patienten mit Kinderwunsch sollte daher über die Gewinnung und Lagerung von Spermien (= Asservierung) bzw. protektive Maßnahmen für die Eierstöcke gesprochen werden. Insbesondere Doxorubicin (das „H“ im CHOP-Schema) kann zu einer Schädigung der Herzmuskelkraft führen, was vor allem bei bereits vorgeschädigten Herzen beobachtet wird. Deshalb sollte die Herzfunktion (Herzultraschall, EKG) bereits vor Beginn der Therapie als auch in regelmäßigen Abständen danach überprüft werden.

Wie verträglich sind Antikörper?

Abgesehen von der ersten Anwendung wird der Antikörper Rituximab im Allgemeinen sehr gut vertragen. Insbesondere bei der ersten Gabe von Rituximab kann es zu einer sogenannten Infusionsreaktion kommen. Diese ist wahrscheinlich dadurch bedingt, dass es bei der ersten Gabe von Rituximab zu einem massiven Zerfall von Tumorzellen, aber auch von normalen B-Lymphozyten im peripheren Blut kommt. Die Infusionsreaktion kann zu Übelkeit, Kopfschmerzen, Atembeschwerden bis hin zu Fieber und Schüttelforst führen. Seltener sind allergische Reaktionen, die sich als Schwellungen im Mund- oder Rachenraum sowie Hautausschlag bis hin zum allergischen Schock äußern können. Deshalb sollte die erste Rituximab-Gabe als langsame Infusion gegeben werden und unter Monitorkontrolle in Nähe eines Notfallkoffers stattfinden. Weitere Rituximab- Infusionen werden im Allgemeinen ohne Nebenwirkungen vertragen. Ab dem zweiten Zyklus kann Rituximab daher auch unter die Haut (subkutan) gegeben werden. Die subkutane Gabe von Rituximab ist in weniger als einer Viertelstunde beendet und wird von den meisten Patienten bevorzugt. Obwohl Rituximab die peripheren B-Lymphozyten, also normale Zellen des Immunsystems, eliminiert, ist das durch Rituximab bedingte Infektionsrisiko gering. Es betrifft vor allem virale Infektionen wie die Gürtelrose; das (Wieder-)Auftreten von Herpesviren (= CMV-Reaktivierung) ist sehr selten und auch wenn die Rate von Lungenentzündungen mit Pneumocystis jerovici erhöht scheint, treten die beiden letzten Infektionen unter gleichzeitiger Prophylaxe mit Aciclovir und Cotrimoxazol praktisch nicht mehr auf.

Welche Nebenwirkungen hat die Strahlentherapie?

Die Nebenwirkungen der Strahlentherapie hängen davon ab, wie großflächig und in welcher Dosierung diese erfolgt. Bei den beim diffus großzelligen B-Zell- Lymphom eingesetzten Strahlentherapien mit einer maximalen Dosis von 40 Gy (= Gray, Dosiseinheit für Strahlen) erleiden nur wenige Patienten schwerwiegende Nebenwirkungen. Diese betreffen dann die Schleimhäute von Organen, die im Strahlenfeld liegen, also meistens die Mundschleimhaut. Nach Abschluss der Strahlentherapie können durch diese Schleimhautschädigungen Mundtrockenheit oder der Verlust des Geschmackssinns oft noch Monate lang andauern. Übelkeit tritt vor allem dann auf, wenn Verdauungsorgane im Strahlenfeld liegen. Relevante Auswirkungen auf die Blutbildung werden nur beobachtet, wenn ein großer Anteil des Knochenmarks im Strahlenfeld liegt, insbesondere bei Bestrahlungen im Beckenbereich.

Gibt es besondere Risiken bei der autologen Stammzelltransplantation?

Die myeloablative Hochdosis-Chemotherapie vor einer autologen Stammzelltransplantation führt dazu, dass die Patienten nach der Transplantation für etwa 10 Tage ohne nachweisbare Leukozyten im peripheren Blut sind. Auch die Produktion der Blutplättchen wird durch die Induktionschemotherapie herunter gefahren, so dass die meisten Patienten in der Woche nach der Transplantation Thrombozyten-Transfusionen benötigen. Drei Wochen nach der autologen Transplantation haben sich die Blutwerte weitgehend erholt und die meisten Patienten können dann aus dem Krankenhaus entlassen werden.

Da die myeloablative Therapie keine Rücksicht auf das Knochenmark nehmen muss, dieses wird ja durch die Transfusion der autologen Stammzellen ersetzt, kann die Dosierung so gesteigert werden, dass Nebenwirkungen in Organen entstehen, die man bei einer konventionell dosierten Chemotherapie nicht beobachtet. Als Organ mit einer hohen Rate an Zellneubildungen sind daher vor allem die Schleimhäute betroffen. Besonders im Mund kann es zu einer Entzündung der Mundschleimhaut kommen, die sehr schmerzhaft sein kann und manchmal eine Nahrungsaufnahme über den Mund für mehrere Tage unmöglich macht. Schluckbeschwerden oder Durchfälle, wenn die Schleimhaut der Speiseröhre oder des Darms betroffen sind, kommen ebenfalls vor. Was über die Infektionsgefahr nach einer R-CHOP-Therapie weiter oben beschrieben wurde, gilt in viel stärkerer Ausprägung für die autologe Stammzelltransplantation. Dennoch liegt die Rate infektionsbedingter Todesfälle nach autologer Transplantation unter einem Prozent.

Welche Risiken bestehen bei einer allogenen Stammzelltransplantation?

Grundsätzlich können alle bei der autologen Stammzelltransplantation beobachteten Nebenwirkungen auch bei der allogenen auftreten. Darüber hinaus ist die allogene Transplantation wesentlich risikoreicher, denn dabei wird dem Patienten ein fremdes Immunsystem transplantiert, das den Umgang mit dem neuen Körper erst noch „erlernen“ muss. Bis dies der Fall ist (meistens nach ca. 100 Tagen nach Transplantation), muss das neu transplantierte Immunsystem durch eine immunsuppressive Therapie in Schach gehalten werden. Um das Infektionsrisiko bei der allogenen Transplantation zu vermindern, werden die Patienten nach der Transplantation meistens in einem Einzelzimmer behandelt und gegen die Einschleppung von Keimen isoliert. Bei der allogenen Transplantation ist auch die Gefahr erhöht, dass das transplantierte Blut- und Immunsystem nicht anwächst oder nach anfänglichem Anwachsen seine Funktion wieder einstellt. Auch nach der Erholung der Knochenmarkfunktion sind allogen transplantierte Patienten sehr infektionsgefährdet, dies gilt für das erste Jahr, insbesondere für die ersten 100 Tage nach der Transplantation.

Obwohl die Spender danach ausgesucht werden, dass eine größtmögliche Übereinstimmung ihrer wichtigsten Gewebemerkmale (= major HLA-System) mit denen des Empfängers vorliegt, unterscheiden sich Spender und Empfänger praktisch immer hinsichtlich anderer Gewebemerkmale (= minor HLA-System). Dies ermöglicht einerseits die für den Erfolg einer allogenen Transplantation unerlässliche „Graft-versus-Lymphoma-Reaktion“ (s.o.), kann aber auch dazu führen, dass sich die Abwehrzellen des Spender-Immunsystems gegen die normalen Zellen des Empfängers richten. Schäden vor allem an Haut, Darm und Leber sind die Zeichen einer solchen Abstoßungsreaktion (= Graft-versus-Host-Erkrankung). Während leichte Formen dieser Abstoßungsreaktion aufgrund der geringeren Rate an Lymphomrezidiven erwünscht sind, können aber stärkere GvH-Reaktionen lebensbedrohlich sein und stellen nach allogenen Transplantationen die häufigste Todesursache in der Zeit nach der Erholung des Blutbildes dar. Behandelt wird die GvH-Reaktion mit einer immunsuppressiven Therapie, die aber ihrerseits das Infektionsrisiko des allogen transplantierten Patienten erhöht.

Welche Auswirkungen haben die Therapien auf die Fruchtbarkeit?

Besonders für jüngere Patienten mit diffus großzelligen B-Zell-Lymphomen, deren Familienplanung noch nicht abgeschlossen ist, ist diese Frage von großer Wichtigkeit und der Arzt muss die Patienten vor Therapiebeginn auf das Risiko hinweisen, dass es durch eine Chemotherapie mit R-CHOP zur Unfruchtbarkeit (= Infertilität) kommen kann. Das gilt insbesondere auch für die autologe und allogene Stammzelltransplantation, nach denen es nur in Ausnahmefällen zu erfolgreichen Schwangerschaften kommt. Da die Eizellen der Frau und die Samenzellen des Mannes durch die Chemotherapie geschädigt werden, sollten während der Chemotherapie und bis zwei Jahre danach empfängnisverhütende Maßnahmen getroffen werden, um in dieser Zeit Schwangerschaften zu verhindern.

Besteht ein Kinderwunsch, sollten männliche Patienten vor der Therapie Samenzellen spenden und einfrieren lassen (= Kryokonservierung). Bei Frauen kann die Chemotherapie zu einer vorzeitig einsetzenden Menopause, d.h. zu vorgezogenen Wechseljahren führen. Über Möglichkeiten zum Schutz der Eierstöcke oder zur Kryokonservierung von befruchteten und unbefruchteten Eizellen informiert das Projekt „FertiPROTEKT“ (s. Anhang).

Was passiert, wenn ich mich nicht behandeln lasse?

Diffus großzellige B-Zell-Lymphome sind schnell wachsende aggressive Tumoren. Aus der Zeit vor der Verfügbarkeit wirksamer Therapien wissen wir, dass die Hälfte aller Patienten bereits nach sechs Monaten nicht mehr lebte, wobei die meisten an Infektionen starben. Allerdings gibt es große Schwankungen zwischen einzelnen Patienten. Angesichts der Tatsache, dass mit einer effektiven und konsequent durchgeführten Behandlung heute rund 80 Prozent aller Patienten von ihrem diffus großzelligen B-Zell-Lymphom geheilt werden können, stellen das Aufschieben der Behandlung oder die Nichtbehandlung keine ernsthaft zu erwägende Alternative dar.

Heilungschancen & Ausblick

Unabhängig vom Stadium und Risikoprofil des Patienten zielen die Therapien darauf ab, das diffus großzellige B-Zell-Lymphom vollständig zu beseitigen. Dies gelingt mittlerweile bei 80 Prozent aller Patienten, wobei die Heilungsraten zwischen 50 Prozent (ältere Hochrisikopatienten) und 98 Prozent (junge Niedrigrisikopatienten ohne Bulk) liegen.

Alle DLBCL-Patienten, die nach einer adäquaten Behandlung zwei Jahre ohne Rückfall bleiben, haben eine normale Lebenserwartung.

Quelle:

http://www.lymphome.de